(Praha, 3. 9. 2019) Před 20 lety vyšetřovali lékaři českou rodinu, kde měla řada jejích členů zvýšené hladiny kyseliny močové v krvi, trpěla dnou (zánětlivým postižením kloubů) a progresivním selháním ledvin vedoucímu k dialýze a transplantaci ledvin. Onemocnění bylo dominantně dědičné. U tohoto typu dědičnosti má každý potomek nemocného 50% pravděpodobnost, že genovou mutaci, která onemocnění způsobuje, zdědí. V té době nikdo nevěděl, jak onemocnění vzniká, jak v buňkách a v těle probíhá ani jak postižení ledvin předejít nebo ho oddálit. Nyní mezinárodní výzkumný tým, jehož členem jsou i vědci 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy, odhalil mechanismus vzniku této nemoci a našel látku, která by mohla být účinným lékem. Nalezený biologický mechanismus a možnost jeho terapeutického ovlivnění má přesah do celé skupiny lidských nemocí zvaných proteinopatie. Význam dosažených výsledků dokumentuje jejich publikace v prestižním časopise Cell.

Klinické projevy onemocnění u tehdy zkoumané rodiny vedly ke vzniku různých názvů nemoci – familiární hyperurikemická nefropatie nebo medulární cystické onemocnění ledvin. Na konci 90. let bylo známo ve světě několik desítek rodin s touto nemocí. Její příčiny ale lékaři neznali. „V té době jsme u nás na pracovišti začali používat metody a postupy tzv. pozičního klonování, které nám umožňovaly odhalit genetické příčiny širokého spektra dědičně podmíněných onemocnění. Pomocí těchto postupů se nám postupně v této a dalších rodinách podařilo definovat čtyři geny UMOD, REN, MUC1 a SEC61A1, jejichž mutace tento typ onemocnění ledvin způsobují. Znalost genetických příčin nemoci a možnost jejich genetické diagnostiky vedly k zavedení nového světově uznávaného názvu nemoci – autozomálně dominantní tubulointersticiální nefropatie (ADTKD) s přívlastkem příslušné genetické příčiny, tj. ADTKD-UMOD, ADTKD-REN, ADTKD-MUC1 a ADTKD-SEC61A1. Tento klinicky jasný název zvýšil povědomí o této nemoci nejen mezi lékaři, ale i mezi pacienty samotnými,“ říká Mgr. Martina Živná, klíčová členka řešitelského týmu.

„Spolu s profesorem Anthonym J. Bleyerem z Wake Forest School of Medicine ve Spojených státech, který je zároveň hostujícím profesorem 1. LF UK, a dále s kolegy z Broad Institute of MIT and Harvard, v Cambridge a z University of Cyprus jsme vytvořili velmi efektivní pracovní skupinu, která se problematice ADTKD věnuje. Prof. Bleyer zajišťuje klinickou část výzkumu – systematicky shromažďuje rodiny i pacienty z celého světa a naše laboratoř poskytuje výzkumnou základnu, kdy hledáme a charakterizujeme genetické příčiny těchto onemocnění. Postupně jsme tak po celém světě diagnostikovali a charakterizovali ADTKD u cca 665 rodin. To činí z ADTKD druhé nejpočetnější genetické onemocnění ledvin po polycystóze,“ vysvětluje prof. Ing. Stanislav Kmoch, CSc., vedoucí týmu vědců 1. LF UK, kteří se na tomto výzkumu podílejí.

Nyní přicházejí tito vědci s dalším milníkem. Po odhalení genetických příčin a částečném objasnění molekulárních mechanismů vzniku onemocnění, byla před nimi třetí fáze výzkumu, a tou bylo hledání léčby, která by rozvoj selhání ledvin oddálila, optimálně úplně zastavila.

Primárním cílem výzkumu byla nemoc ADTKD-MUC1, která je způsobena specifickým typem „posunových“ mutací v genu MUC1. Ty vedou ke vzniku abnormálního, tělu cizímu, proteinu MUC1-fs v buňkách ledvinných kanálků. Postižené buňky si neumí s MUC1-fs poradit, ten se v nich střádá a postupně buňky a ledviny ničí. Hlavním cílem výzkumu bylo tedy i) objasnit kde a proč se MUC1-fs v buňkách střádá, ii) jaké biologické dopady má střádání na buňky, ledvinu a organismus a iii) nalézt látku(y), které by zamezily produkci MUC1-fs nebo umožnily jeho odbourávání.

Intenzivní mezinárodní multioborová spolupráce na objevení látky, která by pacientům mohla zachránit ledviny, byla vedena Annou Greka z Broad Institutu a trvala sedm let. „Díky tomu, že jsme v aktivním kontaktu s pacienty po celém světě, mohli jsme zkoumat MUC1-fs v bioptických materiálech, imortalizovaných buněčných kulturách ledvin a v ledvinných organoidech připravených z indukovaných pluripotentních buněk pacientů. Kolegové z Broad Institutu též připravili geneticky modifikovanou myš, která produkuje lidský MUC1-fs a má projevy postižení ledvin. Studium těchto materiálů vedlo k poznatku, že se MUC1-fs v buňce střádá hlavně v TMED9 pozitivních transportních váčcích (TMED9 je protein, který kontroluje kvalitu vnitrobuněčného transportu proteinů). Buněčné modely byly následně podrobeny účinku 3500 látek, které byly již v minulosti testovány za různým účelem v různých fázích klinických studií na lidech. Z hlediska vývoje léků se jedná o ideální látky, protože mají potenciál přeskočit několik fází klinických studií a dostat se v kratším čase do klinické praxe. Tento screening odhalil jednu látku – BRD4780, která jak buňkám, tak i geneticky modifikovaným myším umožnila MUC1-fs velmi efektivně odstraňovat,“ říká prof. Kmoch.

Na jakém principu tato léčivá látka funguje ve vztahu k MUC1-fs? „BRD4780 se přímo váže na TMED9. Tím snižuje jeho kontrolní kapacitu a umožňuje buňce posunout MUC1-fs z transportních váčků do lysozomu – místa, kde buňky degradují nepotřebné proteiny. Logickou otázkou bylo, zda se tento mechanismus a efekt BRD4780 uplatňuje i u dalších lidských nemocí spojených s poruchou transportu jiných mutovaných proteinů, tzv. toxických proteinopatií? Předběžné studie prokázaly stejný mechanismus a efekt u ADTKD-UMOD a také u dědičného poškození sítnice oka,“ vypočetl prof. Kmoch. Odhadnout, zda a kdy se nově objevená látka dostane do klinického testování, zatím není podle vědců ještě možné.

O onemocnění si lze přečíst více zde: http://selhaniledvin.cz/o-onemocneni

Více o výzkumu najdete na stánkách časopisu Cell zde: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009286741930741X?via%3Dihub

a na stránkách Broad Institutu zde: https://www.broadinstitute.org/news/molecular-traffic-jam-may-underlie-rare-kidney-disease-and-several-other-protein-misfolding