Objev dvojice genů

Ve čtvrtek 9. února 2012 se v Akademickém klubu 1. LF UK uskutečnila tisková konference u příležitosti unikátního objevu dvojice genů, jejichž mutace podmiňují vrozenou žloutenku známou pod názvem Rotorův syndrom.

K objevu dvojice genů, jejichž mutace podmiňují vrozenou žloutenku známou pod názvem Rotorův syndrom

Rotorův syndrom je jedním ze dvou typů vzácné vrozené žloutenky. Syndrom nese jméno po filipínském lékaři Arturo Belleza Rotorovi, který jej popsal v roce 1948. Hlavním projevem syndromu je trvale přítomná žloutenka, která je často mylně připisována neexistujícímu jaternímu onemocnění, pro které bývají postižení podrobováni řadě zbytečných vyšetření. Syndrom je proto uváděn v základních učebnicích lékařské chemie, fyziologie a vnitřního lékařství.

Protože dosud nebyla k dispozici možnost spolehlivého potvrzení diagnózy a způsob dědičnosti Rotorova syndromu naznačoval autosomálně recesivní dědičnost (tj. pravděpodobnost výskytu u každého dalšího sourozence postiženého jedince je 25 %), pokoušelo se několik týmů o nalezení genu, jehož mutace Rotorův syndrom vyvolávají. Nalezení genu by mělo význam i pro pochopení mechanismu vzniku žloutenky Rotorova typu, který byl zcela nejasný.

Dnes oznámili Ing. Stanislav Kmoch, CSc. z Ústavu dědičných metabolických poruch 1. LF UK a doc. MUDr. Mgr. Milan Jirsa, CSc. zástupce přednosty Centra experimentální medicíny IKEM a docent Ústavu lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK, že jejich spolupracující týmy objevily u 11 postižených pocházejících z 8 rodin mutace ve dvojici sousedících genů SLCO1B1 a SLCO1B3 umístěných na krátkém raménku 12. chromosomu. Geny kódují známé přenašečové proteiny organických aniontů OATP1B1 a OATP1B3. Tyto proteiny se nacházejí výlučně v játrech na cévním povrchu jaterních buněk a zprostřed-kovávají vychytávání řady látek z krevního oběhu do jater. Mezi tyto látky patří žlučová barviva, žlučové kyseliny, porfyriny, steroidní hormony, hormony štítné žlázy, radiofarmaka a řada běžných léků – penicilinová antibiotika, statiny používané k léčbě zvýšeného choles-terolu, protinádorový lék metotrexat a metabolity mykofenolátu používaného k potlačení imunity u nemocných po transplantaci orgánů.

Součástí práce je i detailní funkční studie provedená na několika zvířecích modelech spolupracujícím týmem Alfreda Schinkela z nizozemského The Netherlands Cancer Institute v Amsterdamu, která vedla k pochopení mechanismu vzniku Rotorovy žloutenky a k objevu dosud neznámých pochodů při odbourávání červeného krevního barviva.

Rotorův syndrom byl považován za neškodnou odchylku metabolismu. Skutečnost, že mutace v jednom či druhém z Rotorovských genů jsou prokazatelně spojeny se závažnými nežádoucími účinky řady léků, které nemohou být normálně metabolizovány v játrech, naznačuje, že jeho nositelé mohou být při léčbě běžných onemocnění vystaveni vážným rizikům.

Studie trvala 3 roky. K úspěšnému završení dovedla výzkumníky kombinace širokého spektra moderních metod studia lidského genomu použitá k detailní analýze genomu 32 osob z 8 postižených rodin. Klíčovou část práce odvedl student postgraduálního studia na Ústavu dědičných metabolických poruch 1. LF UK a VFN pan Mgr. Viktor Stránecký. Práce byla publikována v prestižním lékařském časopise Journal of Clinical Investigation. První a posled-ní autorská pozice je sdílena s nizozemskými partnery a další tři autorské pozice zaujímají čeští molekulární genetici a biochemici.

Po předchozích objevech genů podmiňujících oční kataraktu, střádací lysosomální onemoc-nění (mukopolysacharidozu typu IIIC), závažné mitochondriální onemocnění s neurologickým postižením, dědičné onemocnění ledvin a Kufsovu neurodegenerativní chorobu je to v krátké době již šesté onemocnění podmiňující gen objevený skupinou Ing. Kmocha.

Finanční podporu projektu odepřely jak Grantová agentura České republiky, tak Interní grantová agentura Ministerstva zdravotnictví ČR s tím, že projekt má charakter základního výzkumu, jeho medicínský význam je malý a není jisté, zda se gen odpovědný za Rotorův syndrom v postižených rodinách podaří identifikovat. Studii bylo nakonec možno realizovat díky prostředkům z fondů institucionální podpory výzkumu poskytnutých Ministerstvem zdravotnictví a Ministerstvem školství ČR a díky spolupráci se zahraničními partnery.

Prezentovaná studie přitom jasně ukazuje význam výzkumu, kdy studium velmi vzácné geneticky podmíněné metabolické odchylky vede nejen k pochopení vlastní příčiny studovaného jevu, ale současně prohlubuje znalosti základních biologických funkcí a molekulárních mechanismů, které je možno využít k diagnostice či léčbě častých závažných onemocnění. Význam práce podtrhuje i fakt, že týden po zveřejnění práce v elektronické podobě na stránkách časopisu Journal of Clinical Investigation obdrželi senior autoři pozvání německé Falkovy nadace podporující výzkum nemocí trávicí soustavy a vědecké komise Evropské asociace pro studium jater (EASL) přednést výsledky práce na prestižních mezinárodních odborných konferencích.

Ing Stanislav Kmoch, CSc.
Ústav dědičných metabolických poruch 1. LF UK a VFN
kmoch@lf1.cuni.cz

Foto: Vladimír Brada